Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Proizvodnja ganireliks acetata cGMP|GnRH antagonist API|Znanost-Peptid

Ganirelix API CAS 129311-55-3- GnRH antagonist za potpomognutu reprodukciju kontroliranu stimulaciju jajnika. Science-Peptide osigurava Ganirelix Acetate u skladu s cGMP standardom, sa zrelim procesom, jasnim profilima nečistoća, podrškom za deklaracije Kine, SAD-a i Europe i može autorizirati DMF. Dobrodošli da nas kontaktirate.

Ganirelix se sve više koristi u području potpomognute oplodnje. Pacijentice koje se podvrgavaju IVF-u trebaju kontrolirati stimulaciju jajnika kako bi se spriječilo prerano pražnjenje folikula. Ganirelix je "precizni prekidač" - brzo-djelujući, bez "flare efekta" - i u istoj je klasi kao cetrorelix, drugi GnRH antagonist. Cetrorelix, još jedan antagonist GnRH.

 

Strukturan je kao dekapeptid s nekoliko neprirodnih aminokiselina u nizu: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (visoki arginin). Ove modifikacije daju mu visok afinitet za GnRH receptor, umjeren polu-život i može se ubrizgavati supkutano jednom dnevno. Oblik doziranja obično je napunjena injekcijska brizgalica koju pacijent može primijeniti kod kuće.

 

Science-Peptide radi na peptidnim API-jima više od 20 godina, a na Ganirelixu radimo već nekoliko godina. Poteškoće u sintezi ovog peptida leže u uvođenju više aminokiselina tipa D- i L-Har, kao i odvajanju nečistoća tijekom pročišćavanja. Trenutačno imamo stabilnu opskrbu Ganirelix Acetate API-jem od grama do kilograma, FDA DMF je podnesena i podržavamo Kinu, SAD i Europu da se prijave. U spektru nečistoća postoje zrele kontrolne sheme za diferencijalni izomerizam (D/L izmjena), peptide koji nedostaju i oksidirane nečistoće.

Je li Ganirelix ciklički dekapeptid? Zapravo, radi se o linearnom dekapeptidu bez disulfidnih veza, s posebnom strukturom: prvih nekoliko su aminokiseline tipa D-, a dva bočna lanca lizina u sredini nose različite acilacijske skupine (adamantankarbonil i izonikotinoil).

Glavne kliničke primjene:

• Kontrolirana stimulacija jajnika (COS): Koristi se u IVF ciklusima za suzbijanje ranih vrhova LH i sprječavanje rane folikularne ovulacije. Započnite 5. ili 6. dan ciklusa stimulacije dok se ne pokrene ovulacija.
• Kombinacija s FSH: u režimu ovulacije, Ganirelix antagonizira endogeni GnRH, omogućujući kontroliraniji učinak FSH.
• Nije za dugotrajno-liječenje: kratko poluvrijeme-života, pogodno samo za kratko-upotrebu.
• Sa gledišta API-ja, profil nečistoća Ganirelixa je prilično poseban: zbog više aminokiselina tipa D-, diferencijalna izomerija (npr. tip D- koji se mijenja natrag u tip L-) ključna je nečistoća; osim toga, dva bočna{5}}mjesta acilacije lanca, ako je acilacija nepotpuna ili neispravno acilirana, stvorit će se niz povezanih nečistoća. Puno smo truda uložili u ova područja.

1. Proces je zreo, s D-aminokiselinama i diacilacijom u središtu
Poteškoće u sintezi Ganirelixa leže u činjenici da višestruke aminokiseline tipa D- nisu spojene tako učinkovito kao tipovi L-, a dva bočna lanca lizina moraju biti vezana za različite acilacijske skupine (adamantankarboksilnu kiselinu i izonikotinsku kiselinu). Koristili smo sljedeću strategiju:

• Sinteza-krute faze: Fmoc strategija, D-tip spajanja aminokiselina tijekom duljeg vremenskog razdoblja, dvostruko spajanje ako je potrebno.
• Ortogonalna zaštita: Dvama lizinima je uklonjena zaštita s različitim zaštitnim skupinama (npr. Mtt i Dde), a dvije acilne skupine su povezane uzastopno nakon uklanjanja zaštite kako bi se izbjegla križna -reakcija.
• Pročišćavanje: Više{0}}koračna preparativna HPLC provedena je za čisto odvajanje diferencijalnih izomera, peptida koji nedostaju i monoaciliranih produkata (samo jedna acilna skupina je bila vezana).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5%, a diferencijalna izomerizacija bila je<0.10% in several successive batches.

2. Kontrola kvalitete, s naglaskom na diferencijalne izomere i monoacilirane nečistoće
Svaka se serija pušta na testiranje prema cGMP-u, pokrivajući USP/EP zahtjeve, pri čemu posebnu pozornost posvećujemo:

• Čistoća: HPLC veća ili jednaka 99,0%, stvarna serija 99,2%-99,5%.
• Diferencijalna izomerija: D-tip aminokiselina može se racemizirati u L-tip. Odvojili smo ih na vlastitoj kiralnoj koloni s kontrolom<0.10%.
• Monoacilirane nečistoće: međuprodukti s vezanim samo adamantankarbonilom ili samo izonikotinoilom. Kontrolirano do<0.15%.
• Peptidi koji nedostaju: česta mjesta koja nedostaju s kontrolama, ukupno nedostajući peptidi<0.5%.
• Oksidirajuće nečistoće: tirozin, triptofan redom? Nema triptofana u Ganirelixu, ali tirozin može biti oksidiran, kontrola<0.10%.
• Endotoksin:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilnost se postiže dugoročno i ubrzano, podržavajući razdoblje ponovnog testiranja od 24-36 mjeseci. Metode su validirane.

3. Potpuno dokumentirano i arhivirano u DMF

• Podaci o izvješćivanju mogu se koristiti izravno: izvješće o razvoju procesa (uključujući ključne parametre koraka diacilacije), program i izvješće o validaciji procesa, validacija analitičke metode, podaci o stabilnosti, profiliranje nečistoća (diferencijalni izomeri, monoacilirane nečistoće itd.), strukturna potvrda (NMR, MS, IR) i zapisi o serijskoj proizvodnji. Surađujte s-revizijama na licu mjesta.

DMF je prijavljen FDA-i SAD-a i može se odobriti za upotrebu u Kini, SAD-u i Europi.

4. Lanac nabave, skladištenje specijalnih materijala

• Ganirelix koristi niz specijaliziranih aminokiselina: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, kao i dva reagensa za aciliranje. Malo je dobavljača ovih materijala, pa smo unaprijed napravili sigurnosne zalihe i nabavili ih iz dva izvora.

• Proizvodni pogon 10 hektara, cGMP standardi, usklađenost s FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Postrojenje za sintezu: automatizirana sinteza čvrste faze, kapacitet 100 kg
• Radionica pročišćavanja: više setova preparativne HPLC
• Radionica za-sušenje smrzavanjem: 30 kvadratnih metara +, industrijski stroj za-sušenje zamrzavanjem
• Čisto područje: ISO klasa 7/8
• QC laboratorij: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, kiralne kolone
• Sustav kvalitete: kontrola promjena, upravljanje odstupanjima, CAPA, revizija dobavljača, godišnji pregled kvalitete. Surađivao s FDA, EMA, NMPA na-revizijama na licu mjesta.

Domaća farmaceutska tvrtka, procjena konzistencije injekcije Ganirelix: prethodno korištene sirovine imale su velike fluktuacije u diferencijalnoj izomerizaciji. Osigurali smo tri validacijske serije, a diferencijalna izomerizacija je stabilizirana na manje od 0,06%, a također smo osigurali kontrolu i potvrdu strukture. Uspješno su prošli evaluaciju i sada kontinuirano kupuju svaki mjesec.

Europska generička farmaceutska tvrtka: treba Ganirelix API za ANDA prijavu. Ovlastili smo DMF i surađivali s EMA auditom. Revizor se usredotočio na kontrolu monoaciliranih nečistoća - predstavili smo strategiju ortogonalne zaštite i podatke o validaciji uklanjanja pročišćavanjem. Audit je prošao i API smo isporučili isključivo mi.

Američka farmaceutska tvrtka: razvija Ganirelix napunjenu injekcijsku olovku, treba visoku čistoću, niske endotoksine API. Isporučili smo četiri serije zaredom s čistoćom od 99,3%-99,5% i endotoksinom<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix je ključni lijek u potpomognutoj oplodnji, složene strukture i visokih zahtjeva za kontrolom nečistoća. Imamo dugogodišnje iskustvo u ovoj vrsti, stabilan proces i kompletnu dokumentaciju. Ako razvijate preparate Ganirelix i trebate API-je, slobodno nas kontaktirajte.