Oktreotid API CAS 79517-01-4

Oktreotid API CAS 79517-01-4|Proizvodnja oktreotid acetata cGMP|Akromegalija/neuroendokrini tumor API|Znanost-Peptid

Octreotide API CAS 79517-01-4 - Peptide API za akromegaliju, neuroendokrine tumore. Znanost-Peptide osigurava Octreotide Acetate koji zadovoljava cGMP standard, sa zrelim procesom, jasnim profilima nečistoća, podržava Kinu, SAD i europske deklaracije i može biti ovlašten za DMF. Dobrodošli da nas kontaktirate.

Oktreotid je jedan od najpoznatijih analoga inhibitora rasta. Akromegalija, neuroendokrini tumori (NET), varikozalno krvarenje jednjaka, pankreatitis - djeluje, a dostupan je u različitim oblicima doziranja: redovite injekcije, dugo{2}}djelujuće mikrosfere (svaka 4 tjedna) i za indikacije koje obuhvaćaju endokrinologiju, gastrointestinalnu i onkologiju.

Njegov mehanizam djelovanja sličan je mehanizmu djelovanja inhibitora rasta, ali poluvrijeme-života je dulje (oko 1,5-2 sata naspram. 1-3 minuta za prirodne inhibitore rasta), pa je prikladniji za kliničku upotrebu. U bolesnika s akromegalijom, oktreotid može kontrolirati razine hormona rasta i IGF-1; u gastroenteropankreatičnim neuroendokrinim tumorima, može inhibirati otpuštanje hormona i kontrolirati simptome povezane s tumorom.

Science-Peptide radi na peptidnom API-ju više od 20 godina, a oktreotid je jedna od vrsta s kojom smo se rano upoznali. Oktreotid je 8-peptid s parom disulfidnih veza, koje je umjereno teško sintetizirati, ali zahtijeva specijalizirano iskustvo za postizanje stabilnog profila nečistoće, dobru konzistenciju šarže i dobru kontrolu posebnih pokazatelja (npr. veličine čestica i ostatka otapala) za API-je koji se koriste u dugotrajnim-mikrosferama. Naš Octreotide Acetate API može se stabilno isporučivati ​​od grama do kilograma, završio je podnošenje FDA DMF-a i podržava Kinu, Sjedinjene Države i Europu u deklariranju. Posebno za sirovine koje se koriste u dugodjelujućim formulacijama mikrosfera, optimizirali smo proces pročišćavanja i strogo kontrolirali zaostala otapala i vlagu.

Oktreotid je oktapeptid koji stvara ciklizaciju disulfidnom vezom između cisteina na položaju 2- i 7-, s treoninolom na C-kraju. U svojoj strukturi ima dvije aminokiseline tipa D- (D-Phe, D-Trp), što povećava njegovu stabilnost na proteaze i stoga ima mnogo dulje vrijeme poluraspada od prirodnih inhibitora rasta.

Glavne kliničke primjene:

• Akromegalija: inhibira lučenje hormona rasta, kontrolira simptome, smanjuje razinu IGF-1. Redovite injekcije koriste se za početno liječenje ili prilagodbu doze, a dugo{3}}djelujuće mikrosfere koriste se za dugoročno održavanje.
• Neuroendokrini tumori (NET): kontroliraju proljev i crvenilo kod karcinoidnog sindroma, inhibiraju lučenje hormona u funkcionalnim NET-ima, a također imaju i neke antiproliferativne učinke.
• Akutno varikozno krvarenje jednjaka: dodatak endoskopskoj ligaciji za smanjenje portalnog tlaka, slično inhibitorima rasta.
• Pankreatitis, pankreasna fistula: inhibiraju izlučivanje enzima gušterače, potiču zacjeljivanje fistule.

Sa stajališta API-ja, tržište oktreotida mnogo je veće od tržišta inhibitora rasta - jer je njegov dugodjelujući -oblik doziranja mikrosfera (Xanlong) teška varijanta, a postoji velika potražnja za generičkim lijekovima. Zahtjevi za API-je također su viši: osim uobičajene čistoće i nečistoća, formulacije mikrosfera također se moraju usredotočiti na raspodjelu veličine čestica API-ja, zaostala otapala, vlagu i druge pokazatelje.

Radili smo s klijentima koji proizvode dugotrajne-mikrosfere i znamo što ih brine: visoka konzistencija --serije, stabilni profili nečistoća, zaostala otapala u skladu s ICH Q3C i kontrola vlage, inače će proces stvrdnjavanja mikrosfera biti problematičan.

1. Zrela tehnologija, optimizirana posebno za oblike doziranja mikrosfera
Sintetski put oktreotida nije kompliciran - čvrsta-fazna sinteza linearnih prekursora, tekuća-fazna ciklizacija da bi se formirale disulfidne veze. Međutim, kako bismo postigli visoku čistoću, nisku nečistoću i pogodnost za formulaciju mikrosfera, uložili smo napore u nekoliko aspekata:

• Linearni prekursor: sinteza čvrste-faze Fmoc, jer postoje aminokiseline tipa D- i C-terminalni treoninol (ne standardne aminokiseline) u sekvenci, potrebno je optimizirati uvjete spajanja. To radimo već mnogo godina i prinos sirovog peptida je stabilan.
• Ciklizacija: blaga oksidacija u tekućoj fazi, precizna tvorba 2-7 disulfidne veze. Strogo kontroliramo količinu oksidirajućeg sredstva i pH, a učinkovitost ciklizacije je stabilna na više od 95%, s vrlo niskim sadržajem neusklađenih izomera.
• Pročišćavanje: HPLC priprema u više koraka: Za formulaciju mikrosfera, dodali smo korak uklanjanja zaostalog otapala na kraju pročišćavanja kako bismo osigurali da su ostaci acetonitrila, TFA, itd. u skladu s ICH Q3C (Manje od ili jednako 410 ppm acetonitrila).
• Sušenje smrzavanjem-i usitnjavanje u prah: nakon-sušenja zamrzavanjem, raspodjela veličine čestica praha kontrolira se prema potrebama. Kupci Microsphere obično zahtijevaju određeni raspon veličine čestica, možemo prilagoditi proces usitnjavanja prema potrebama.

Podaci o validaciji procesa pokazali su da je čistoća stabilizirana na preko 99,0% s visoko preklapajućim profilima nečistoća u uzastopnim serijama.

2. Kontrola kvalitete, koja pokriva specifične ciljeve za formulacije mikrosfera
Svaka serija Octreotide API-ja izdaje se u skladu sa zahtjevima cGMP-a, a ispitni predmeti uključuju opće indekse i indekse od interesa za pripravke mikrosfera:

• Sadržaj: 95,0%-105,0% temeljeno na bezvodnom i bez otapala, u skladu s USP/EP.
• Čistoća: HPLC veća ili jednaka 99,0%, stvarna serija je obično 99,2%-99,5%.
• Povezane tvari: pojedinačna nečistoća Manja ili jednaka 0,15%, ukupna nečistoća Manja ili jednaka 1,0%.
• Ključne nečistoće: izomeri neusklađenosti disulfidne veze, oksidirane nečistoće (triptofan, metionin?), nedostajući peptidi, dimeri, D-Trp diferencijalni izomeri. Oktreotid nema Met, ali Trp se lako oksidira), nedostaju mu peptidi, dimeri, D-Trp diferencijalni izomeri, sve s kontrolama i metodama kvantifikacije.
• Preostala otapala: acetonitril, TFA, metanol, itd. u skladu s ICH Q3C.
• Vlaga: Manje od ili jednako 5,0%, može se kontrolirati na nižoj razini (npr. Manje od ili jednako 2,0%) na zahtjev kupaca.
• Raspodjela veličine čestica (na zahtjev): D90, D50, itd. su dostupni.
• Indikatori sigurnosti: endotoksin<0.25 EU/mg, microbial limit in accordance with the Pharmacopoeia.

Stabilnost je dugoročna-i ubrzana, podržava razdoblje ponovnog testiranja od 24 do 36 mjeseci. Analitičke metode su validirane i u skladu s ICH Q2 i USP/EP.

3. Potpuno dokumentirano i arhivirano u DMF
Oktreotid ima zreo put prijave, a informacije koje pružamo mogu se koristiti izravno za ANDA ili domaće generičke prijave:

• Izvješće o razvoju procesa (s ključnim parametrima, posebno uvjetima ciklizacije, kontrolom zaostalog otapala)
• Programi i izvješća za provjeru valjanosti procesa (više-serijski podaci) izvješća o provjeri valjanosti analitičke metode
• Podaci o stabilnosti (dugo-ročno, ubrzano, faktori utjecaja)
• Izvješće heterogene masene spektrometrije (sa strukturnom potvrdom)
• Podaci o strukturnoj potvrdi (NMR, MS, IR) zapisi o serijskoj proizvodnji
• U kombinaciji s-revizijama na licu mjesta

Naš Octreotide API dovršio je FDA DMF prijavu i može se odobriti za upotrebu u Kini, Sjedinjenim Državama i Europi. Ako trebate europski CEP, također možemo surađivati ​​s vama.

4. Stabilan opskrbni lanac s rezervom kritičnih materijala
Među aminokiselinama koje se koriste za oktreotid postoji nekoliko posebnih materijala (Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, derivati ​​treoninola), koji imaju dugi ciklus nabave. Učinili smo nekoliko stvari:

• Najmanje dva kvalificirana dobavljača za ključne materijale, redovite tvorničke revizije.
• Uspostavite sigurnosne zalihe za materijale s dugim rokovima nabave.
• Više proizvodnih linija s paralelnim rasporedom.
• Način suradnje: API prodaja, DMF autorizacija, prijenos tehnologije, prilagođeno pakiranje.

Opća proizvodnja injekcija:izravno hranjenje, dobra topljivost, aseptično punjenje bez problema.
Razvoj/proizvodnja-trajne formulacije mikrosfera:Optimiziramo kontrolu zaostalog otapala i vlage za naše kupce mikrosfera i pružamo podatke o veličini čestica. Kupac je proveo pilot test mikrosfera s našim sirovim materijalom i profil otpuštanja je gladak.
Generička prijava:Priprema za ANDA ili domaće generičko podnošenje, potreban vam je puni API paket. Pružamo podatke o DMF autorizaciji i potvrdi.
Procjena dosljednosti:navedene sorte za procjenu dosljednosti, pružamo izvornu kvalitetu istraživanja u skladu s API-jem i usporednim podacima o profilu nečistoća.
Istraživanje i razvoj i pilot:Dajte male količine, nekoliko grama do nekoliko desetaka grama.

• Proizvodni pogon 10 hektara, cGMP standard, FDA, EMA, NMPA sukladan, ISO 9001:2015 certificiran.
• Postrojenje za sintezu: automatizirana sinteza-krute faze, kapacitet od 100 kg
• Postrojenje za pročišćavanje: više setova preparativne HPLC s poboljšanom elucijom zaostalih otapala
• Radionica-za sušenje zamrzavanjem: 30 kvadratnih metara +, industrijski{3}}stroj za sušenje zamrzavanjem, može kontrolirati veličinu čestica
• Čisto područje: ISO klasa 7/8
• QC laboratorij: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, mjerač vlage
• Sustav kvalitete: kontrola promjena, upravljanje odstupanjima, CAPA, revizija dobavljača, godišnji pregled kvalitete, FDA, EMA, revizija lokacije NMPA.

Kupac A, domaća farmaceutska tvrtka, dugotrajan-projekt mikrosfera: oni razvijaju mikrosfere oktreotida, a fluktuacije zaostalog otapala sirovog materijala koji se prije koristio bile su velike, što je dovelo do nedosljednosti između serija stvrdnjavanja mikrosfera. Prema njihovim zahtjevima, kontrolirali smo ostatak acetonitrila ispod 200 ppm (daleko ispod ICH standarda) i vlagu ispod 2%. Proveli su tri serije pilot testova s ​​našim sirovinama, a krivulje otpuštanja bile su vrlo dosljedne, a projekt je sada ušao u kliničku serijsku proizvodnju.

Oktreotid je glavno uporište analoga inhibitora rasta, za kojim postoji velika potražnja na tržištu, posebno -dugodjelujući oblik doziranja mikrosfera ima visoke zahtjeve za API-je. Prikupili smo više od 10 godina iskustva u ovom proizvodu, sa zrelom tehnologijom, finom kontrolom nečistoća i optimiziranom kontrolom zaostalog otapala i vlage posebno za kupce mikrosfera. Ako razvijate formulacije oktreotida, bilo da se radi o općoj injekciji ili dugo{4}}djelujućim mikrosferama, i trebate stabilnog i usklađenog dobavljača API-ja, dobrodošli da razgovarate s nama.