Cetrorelix API CAS 145672-81-7

Cetrorelix API CAS 145672-81-7|Proizvodnja cetroreliks acetata cGMP|GnRH antagonist API|Znanost-Peptid

Cetrorelix API CAS 145672-81-7 - GnRH antagonist za kontroliranu stimulaciju jajnika u potpomognutoj reprodukciji. Znanost-Peptid osigurava cGMP kompatibilan Cetrorelix Acetat sa zrelim postupkom, jasnim profilom nečistoće, podrškom za Kinu-SAD-EU registraciju i DMF autorizaciju. Dobrodošli da nas kontaktirate.

Cetrorelix je, poput Ganirelixa, antagonist GnRH koji se koristi u IVF ciklusima za sprječavanje preuranjene ovulacije folikula. To se dvoje često uspoređuje zajedno - Cetrorelix ima malo duži poluživot-, daje se jednom dnevno i ima glatko djelovanje bez "učinka paljenja".

 

Cetrorelix je dekapeptid, linearan, bez disulfidnih veza. U nizu je posebna aminokiselina: D-Cit (D-tip citrulina). Ova struktura se ne nalazi u prirodnim peptidima, pa se sintetizira pomoću specijaliziranih sirovina. Dostupan je kao liofilizirani prašak koji se otapa u otapalu i ubrizgava supkutano prije upotrebe.

 

Science-Peptide radi na peptidnim API-jima više od 20 godina, a mi radimo na cetroreliksu već nekoliko godina. Poteškoća ovog peptida leži u uvođenju D-Cit i diferencijalnoj izomerizaciji koju donose više aminokiselina tipa D-. Trenutačno se Cetrorelix acetat API može stabilno isporučivati ​​od grama do kilograma, a FDA je podnio DMF, podržavajući Kinu, Sjedinjene Države i Europu da objave. U spektru nečistoća postoje zrele kontrolne otopine za diferencijalne izomere, nedostajuće peptide i oksidirane nečistoće.

U usporedbi s Ganirelixom, Cetrorelix nema modifikaciju acilacije bočnog-lanca, ali zamjenjuje D-Lys (adamantan karboksilat) i druge strukture u Ganirelixu s D-Cit. Stoga je njegova sinteza relativno jednostavnija (manje dva koraka modifikacije bočnog-lanca), ali je zahtjev za spajanje D-Cit visok.

Glavne kliničke primjene:

• Kontrolirana stimulacija jajnika (COS): Koristi se u IVF ciklusima za suzbijanje ranih vrhova LH i sprječavanje rane folikularne ovulacije. Obično počinje 5. ili 6. dan ciklusa stimulacije.
• U kombinaciji s FSH: za bolje kontrolirani učinak poticanja ovulacije.
• Oblik doziranja: liofilizirani prašak, prije upotrebe otopljen u otapalu.

Sa stajališta API-ja, profil nečistoća Cetrorelixa usredotočen je na diferencijalne izomere (D-aminokiselina u L-aminokiselinu), D-Cit povezane nus{3}}proizvode (npr. razgradnja bočnog-lanca citrulina) i nedostajuće peptide. Prikupili smo mnogo iskustva u tim područjima.

1. Proces je zreo i D-Cit je ključan
Poteškoće u sintezi cetroreliksa su uglavnom: više aminokiselina tipa D- (D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D-Cit, D-Ala), a bočni lanac (skupina ureje) D-Cit nije stabiliziran jakim kiselinama. Strategija koju smo koristili:

• Sinteza-krute faze: Fmoc strategija, D-tip spajanja aminokiselina tijekom duljeg vremenskog razdoblja, dvostruko spajanje ako je potrebno.
• D-Cit zaštita: Izbjegavajte uvjete jakog kiselog cijepanja kada birate zaštitne skupine bočnog-lanca kako biste spriječili razgradnju skupine uree. Koristimo Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH ili sličnu zaštitnu skupinu, koja ima dobru stabilnost tijekom cijepanja TFA.
• Pročišćavanje: HPLC u više koraka proveden je za odvajanje diferencijalnih izomera, nedostajućih peptida i proizvoda razgradnje D-Cit.
• Podaci o validaciji procesa: Čistoća je stabilizirana na 99,0% ili više u uzastopnim serijama, s diferencijalnom izomerijom<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Kontrola kvalitete, s naglaskom na diferencijalnu izomeriju i D-Cit stabilnost
Svaka se serija pušta na testiranje prema cGMP-u, pokrivajući USP/EP zahtjeve, pri čemu posebnu pozornost posvećujemo:

• Čistoća: HPLC veća ili jednaka 99,0%, stvarna serija 99,2%-99,5%.
• Diferencijalna izomerija: aminokiseline tipa D- mogu biti racemske. Odvojili smo ih na vlastitoj kiralnoj koloni s kontrolom<0.10%.
• D-Nečistoće razgradnje Cit-a: npr. deaminacija bočnog lanca citrulina ili proizvodi ciklizacije. Kontrolirano na<0.15%.
• Peptidi koji nedostaju: česta mjesta koja nedostaju s kontrolama, ukupno nedostajući peptidi<0.5%.
• Oksidirajuće nečistoće: tirozin, triptofan redom? Cetrorelix ne sadrži triptofan, ali tirozin može biti oksidiran, kontrola<0.10%.
• Endotoksin:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilnost se postiže dugoročno i ubrzano, podržavajući razdoblje ponovnog testiranja od 24-36 mjeseci. Metode su validirane.

3. Potpuno dokumentirano i arhivirano u DMF

• Podaci o izvješćivanju mogu se koristiti izravno: izvješće o razvoju procesa (uključujući D-Cit strategiju zaštite), program i izvješće o validaciji procesa, validacija analitičke metode, podaci o stabilnosti, profiliranje nečistoća (diferencijalni izomeri, D-Cit razgradni produkti itd.), strukturna potvrda (NMR, MS, IR) i zapisi o serijskoj proizvodnji. Surađujte s-revizijama na licu mjesta.

DMF je prijavljen FDA-i SAD-a i odobren je za upotrebu u Kini, SAD-u i Europi.

4. Lanac nabave, skladištenje specijalnih materijala

• Cetrorelix koristi brojne posebne aminokiseline: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, a postoji samo nekoliko dobavljača ovih materijala, tako da smo unaprijed napravili sigurnosnu zalihu i kupili iz dva izvora.

• Proizvodni pogon 10 hektara, cGMP standardi, usklađenost s FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Postrojenje za sintezu: automatizirana sinteza čvrste faze, kapacitet 100 kg
• Radionica pročišćavanja: više setova preparativne HPLC
• Radionica za-sušenje smrzavanjem: 30 kvadratnih metara +, industrijski stroj za-sušenje zamrzavanjem
• Čisto područje: ISO klasa 7/8
• QC laboratorij: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, kiralne kolone
• Sustav kvalitete: kontrola promjena, upravljanje odstupanjima, CAPA, revizija dobavljača, godišnji pregled kvalitete. Surađivao s FDA, EMA, NMPA na-revizijama na licu mjesta.

Domaća farmaceutska poduzeća, procjena konzistencije injekcije cetrorelix liofiliziranog praha: prethodno korištene sirovine uvelike su varirale u diferencijalnoj izomeriji. Osigurali smo tri validacijske serije, a diferencijalna izomerizacija je stabilizirana na ispod 0,07%. Također smo osigurali kontrolni proizvod D-Cit degradacije nečistoća i potvrdu strukture. Uspješno su prošli evaluaciju i sada kontinuirano kupuju svaki mjesec.

Cetrorelix je često korišten lijek u potpomognutoj oplodnji, složene strukture, a stabilnost D-Cita je ključna. Prikupili smo puno iskustva u ovoj vrsti proizvoda, sa stabilnim procesom, finom kontrolom nečistoća i kompletnim dokumentima. Ako razvijate preparate Cetrorelix i trebate API-je, slobodno nas kontaktirajte.